2、骨髓和血细胞产生

各类血细胞都有必定的寿命,红细胞的寿命均匀约120天,白细胞的寿命为数天、数周或数年。血细胞赓续地衰老和逝世亡,由重生的血细胞赓续弥补,使外周血轮回中血细胞数量和质量保持静态均衡。

人的血细胞最早是在胚胎卵黄囊壁的血岛生成,胚胎第6周,从卵黄囊迁入肝的造血干细胞开端造血,第4~5月脾内造血干细胞增殖分化产生各类血细胞。从胚胎前期至生后毕生,骨髓成为重要的造血器官,产生红细胞系、粒细胞系、单核细胞系和巨核细胞-血小板系;这些细胞系称为骨髓成分。脾和淋趋承等淋巴器官和淋巴组织产生淋巴成分。

(一)骨髓的构造

骨髓位于骨髓腔中,约占体重的4%-6%,是人体最大年夜的造血器官。骨髓分为红骨髓(red bone marrow)和黄骨髓(yellow bone marrow)。胎儿及婴幼儿时代的骨髓都是红骨髓,大年夜约从5岁开端,长骨干的骨髓腔内出现脂肪组织,并随年纪增长而增多,即为黄骨髓。成人的红骨髓和黄骨髓约各占一半。红骨髓重要分布在扁骨、不规矩骨和长骨骺真个骨松质中,造血功能活泼。黄骨髓内唯一大批的老练血细胞,故仍保持着造血潜能,当机体须要时可改变成红骨髓停止造血。

红骨髓重要由造血组织和血窦构成。

1.造血组织重要由网状结缔组织和造血细胞构成。网状细胞和网状纤维构成造血组织的网架,网孔中充斥不合发育阶段的各类血细胞,和大批造血干细胞、巨噬细胞、脂肪细胞和间充质细胞等(图5-8)。

今朝认为,造血细胞赖以发展发育的内幕况也就是造血引诱微情况(hemopoieticinductive microenvironment)极其重要。骨髓造血引诱微情况包含骨髓神经成分、微血管体系及纤维、基质和各类基质细胞构成的结缔组织成分。基质细胞(stromal cell)是造血微情况中的重要成分,包含有网状细胞、成纤维细胞、血窦内皮细胞、巨噬细胞、脂肪细胞等。普通认为,骨髓基质细胞不只起支撑感化,并且渗出体液因子,调理造血细胞的增殖与分化。发育中的各类血细胞在造血组织中的分布出现必定规律。老练红细胞常位于血窦邻近,成群嵌附在巨噬细胞外面,构成幼红细胞岛(erythroblastic islet)(图5-9);随着细胞的发育成熟而切近并穿过血窦内皮,脱去胞核成为网织红细胞。老练粒细胞多阔别血窦,当发育至晚幼粒细胞具有活动才能时,则借其变形活动接近并穿入血窦。巨核细胞常常紧靠血窦内皮间隙,将胞质崛起伸入窦腔,零落构成血小板。这类分布状况注解造血组织的不合部位具有不合的微情况造血引诱感化。

2.血窦由动脉毛细血管分支而成。血窦腔大年夜而迂曲,终究汇入骨髓的中心纵行静脉(图5-8)。血窦外形不规矩。窦壁衬贴有孔内皮,内皮基膜不完全,呈断续状。基膜外有扁平多突的周细胞覆盖,当造血功能活泼,血细胞频繁穿过内皮时,覆盖面减小。血窦壁四周和血窦腔内的单核细胞和巨噬细胞,有吞噬清除血流中的异物、细菌和衰老逝世亡血细胞的功能。

 红骨髓组织构造形式图

图5-8 红骨髓组织构造形式图

示巨核细胞生成血小板与成熟的血细胞进入血窦

骨髓幼红细胞岛超微构造形式图

图5-9 骨髓幼红细胞岛超微构造形式图

P吞噬体 Ly溶酶体

(二)造血干细胞和造血细胞

血细胞产生是造血干细胞经增殖、分化直至成为各类成熟血细胞的过程。造血干细胞(hemoplietic stem cell)是生成各类血细胞的原始细胞,又称多无能细胞(multipotentialstem cell)。造血干细胞在必定的微情况和某些身分的调理下,增殖分化为各类血细胞的祖细胞,称造血祖细胞(hemopoieticprogenitor),它也是一种相当原始的具有增殖才能的细胞,但已掉去多向分化才能,只能向一个或几个血细胞系定向增殖分化,故也称定向干细胞(committed stem cell)。

1.造血干细胞 造血干细胞来源于人胚(受精后第2周末)的卵黄囊血岛;当胚体建立轮回后,造血干细胞经血流迁入胚肝。第3~6月的胎儿肝是重要的造血器官,含造血干细胞较多,近年应用分别的胎肝造血细胞治疗再生妨碍性贫血等血液病患者。出逝世后,造血干细胞重要存在于红骨髓,约占骨髓有核细胞的0.5%,其次是脾和淋趋承,外周血中也有极大批。关于造血干细胞的形状构造,至今还没有定论,多半学者认为类似小淋巴细胞,直径7~9μm,胞质内除大年夜量游离核糖体和大批线粒体外,无其他细胞器。

造血干细胞的根本特点是:①有很强潜能,在必定条件下能反复决裂,大年夜量增殖;但在普通心思状况下,多半细胞处于G0期运动状况。②有多向分化才能,在一些身分的感化下能分化构成不合的祖细胞。③有自我复制才能,即细胞决裂后的子代细胞仍具原有特点,故造血干细胞可毕生保持恒定的数量。

造血干细胞学说是60年代初提出的,尔后为大年夜量实验证明,是血细胞产生学范畴的严重年夜成就。造血干细胞最后是用小鼠脾集落生成实验证明的。实验是将小鼠骨髓细胞悬液输给受致逝世量射线照射的同系小鼠,使后者重新取得造血才能而免于逝世亡。重建造血的缘由是脾内出现很多小结节状造血灶,称为脾集落(spleen colony)(图5-10)。脾集落内含有红细胞系、粒细胞系、巨核细胞系或三者混淆存在。如将脾集落细胞分别后再输给别的的致逝世量射线照射的同系小鼠,仍能产生多个脾集落,偏重建造血。脾集落生成数与输入的骨髓细胞数或脾集落细胞数成正比关系,注解骨髓中有一类能重建造血的原始血细胞。为肯定一个脾集落的细胞能否来源于同一个原始血细胞,又将移植细胞经照射后出现畸变染色体,以此作为辨认血细胞产生来源的标记。将此种带标记的细胞输给受照射的小鼠,成果发明,每个脾集落中的一切细胞均具有这类雷同的畸变染色体,注解每个集落的细胞是来自一个原始血细胞。每个脾集落为一个克隆(clone),称为脾集落生成单位(colony forming unit,CFU-S),它代表一个造血干细胞。近年还发明,造血干细胞中存在不合分化等级的细胞群体,如髓性造血干细胞可分化为红细胞系、粒细胞巨噬细胞系、巨核细胞系造血祖细胞;淋巴造血干细胞可分化为各类淋巴细胞(彩图5-11)。

小鼠脾集落实验

图5-10 小鼠脾集落实验

血细胞产生

图5-11 血细胞产生

天然血干细胞的存在也有一些直接根据。如慢性粒细胞性白血病患者的红细胞系、粒细胞系和巨核细胞系均具有Ph′畸变染色体,由此推想这三种细胞来自合营的干细胞;又如人骨髓细胞体外培养,出现混淆性细胞集落,也注解造血干细胞的存在。

2.造血祖细胞由造血干细胞分化为几种不合的造血祖细胞,它们进而再分别分化为形状可识其他各类老练血细胞(图5-11)。造血祖细胞的增殖才能无限,它们依附造血干细胞的增殖来弥补。造血祖细胞可用体外培养的细胞集落法测定。在不合的集落安慰因子(colony stimulating factor,CSF)感化下,可分别出现不合的血细胞集落,今朝已确认的造血祖细胞有:①红细胞系造血祖细胞,必须在红细胞生成素(erythropoietin,EPO,由肾等产生)感化下才能构成红细胞集落,又称红细胞集落生成单位(CFU-E)。②中性粒细胞-巨噬细胞系造血祖细胞,需在粒细胞生成素(granulopoietin,由巨噬细胞产生)感化下构成该种细胞的集落,又称粒细胞巨噬细胞系集落生成单位(CFU-GM)。③巨核细胞系造血祖细胞,需在血小板生成素(thrombopoietin)感化下构成巨核细胞集落,又称巨核细胞系集落生成单位(CFU-M)。其在细胞的造血祖细胞的存在,今朝还没有确实在验成果。

(三)血细胞产生过程的形状演变

血细胞的产生是一持续生长过程,各类血细胞的发育大年夜致可分为三个阶段:原始阶段、老练阶段(又分早、中、晚三期)和成熟阶段。骨髓涂片检查,是血液病诊断的重要根据。

血细胞产生过程当中形状变更的普通规律以下:①胞体由大年夜变小,而巨核细胞的产生则由小变大年夜。②胞核由大年夜变小,红细胞的核最后消掉,粒细胞的核由圆形逐步变成杆状乃至分叶,巨核细胞的核由小变大年夜呈分叶状;核内染色质由细疏逐步变粗密,核仁由明显渐至消掉;核的着色由浅变深。③胞质的量由少逐步增多,胞质嗜碱性逐步变弱,但单核细胞和淋巴细胞仍保持嗜碱性;胞质内的特别构造如红细胞中的血红蛋白、粒细胞中的特别颗粒均由无到有,并逐步增多。④细胞决裂才能从有到无,但淋巴细胞仍有很强的潜伏决裂才能。

1.红细胞产生 红细胞产生历经原红细胞(Proerythroblast)、早幼红细胞(或称嗜碱性成红细胞,basophilic erthroblast)、中幼红细胞(或称多染性成红细胞,polychromatophilicerythroblast)、晚幼红细胞(或称正成红细胞,normoblast),后者脱去胞核成为网织红细胞,终究成为成熟红细胞。从原红细胞的发育至晚幼红细胞大年夜约需3~4天。巨噬细胞可吞噬晚幼红细胞脱出的胞核和其他代谢产品,并为红细胞的发育供给铁质等养分物。各阶段细胞的普通形状特点见表5-1(图5-11)

表5-1 红细胞产生过程的形状演变

发育阶段和称号胞体

大年夜小 外形

(μm)

胞核

外形 染色质 核仁核质比

胞 质

嗜碱性 着色血红蛋白 决裂才能

原始阶段 原红细胞

幼早幼红细胞

稚 中幼红细胞

阶 晚幼红细胞

熟 网织红细胞

阶 红细胞

14~22 圆

11~19 圆

10~14 圆

9~12 圆

7~9 圆盘状

7 圆盘状

圆 细粒状 2~3 > 3/4

圆粗粒状 偶见 >1/2

圆 粗块状 消掉 约1/2

圆 致密块 消掉 更小

强 墨水无 有

很强墨水蓝 开端出现有

减弱 嗜多染性 增多弱

红蓝间染

弱 红大年夜量无

微 红大年夜量无

无 红大年夜量无

2.粒细胞产生 粒细胞产生历经原粒细胞(myeloblast)、早幼粒细胞(又称前髓细胞,promyelocyte)、中幼粒细胞(又称髓细胞,myelocyte)、晚幼粒细胞(又称后髓细胞,metamyelocyte)进而分化为成熟的杆状核和分叶核粒细胞。从原粒细胞增殖分化为晚幼粒细胞大年夜约需4~6天。骨髓内的杆核粒细胞和分叶核粒细胞的贮存量很大年夜,在骨髓逗留4~5天后释放入血。若骨髓加快释放,外周血中的粒细胞可突然增多。各阶段细胞的普通形状特点见表5-2(图-11)。

3.单核细胞产生 单核细胞的产生经过原单核细胞(monoblast)和幼单核细胞(promonocyte)变成单核细胞(图5-13)。幼单核细胞增殖力很强,约38%的幼单核细胞处于增殖状况,单核细胞在骨髓中的贮存量不及粒细胞多,当机体出现炎症或免疫功能活泼时,幼单核细胞加快决裂增殖,以供给充足的单核细胞。

4.血小板产生 原巨核细胞(megakaryoblast)经幼巨核细胞(promegakaryocyte)发育为巨核细胞,巨核细胞的胞质块零落成为血小板(图5-11)。原巨核细胞分化为幼巨核细胞,体积变大年夜,胞核常呈肾形,胞质内出现渺小颗粒。幼巨核细胞的核经数次决裂,但胞体未定裂,构成巨核细胞。巨核细胞呈不规矩形,直径40~70μm,乃至更大年夜,细胞核分叶状。胞质内有很多血小板颗粒,还有很多由滑面内质网构成的网状小管,将胞质分隔成很多小区,每个小区等于一个将来的血小板,内含颗粒。并可见到巨核细胞伸出细长的胞质崛起沿着血窦壁伸入窦腔内,其胞质未端膨大年夜零落即成血小板(图5-12)。每个巨核细胞可生成约2000个血小板。

人巨核细胞电镜像

图5-12人巨核细胞电镜像(上图) ×45000

1.细胞核 2.血小板颗粒 3.滑面内质网

(白求恩医科大年夜学尹昕、掉秀雄传授供图)

下图示巨噬细胞胞质小块零落至血窦内

表5-2 粒细胞产生过程的形状演变

阶段和称号胞体

大年夜小 外形

(μm)

胞 核

外形染色质 核仁 核质

比例

胞 质

嗜碱性着色 嗜天青 特别 决裂

颗粒 颗粒 才能

幼 早幼粒细胞

稚 中幼粒细胞

阶 晚幼粒细胞

熟 杆状核粒细胞

阶 分叶核粒细胞

11-18 圆

13-20圆

11-16 圆

10-15 圆

10-15 圆

10-15 圆

圆 细网状 2-6 >3/4

卵圆 粗网状 偶见 >1/2

半圆 网块状 消掉 约1/2

肾形 网块状 消掉 <1/2

带状 粗块状 消掉 <1/3

分叶 粗块状 消掉 更小

强天蓝 无 无 有

减弱 淡蓝 大年夜量 大批 有

弱浅蓝 少 增多 有

极弱 浅红 少 明显 无

消掉 淡红 少 大年夜量 无

消掉 淡红 少 大年夜量 无

5.淋巴细胞产生淋巴细胞的产生较复杂。淋巴细胞有多种亚群,它们既有产生育过程,又可因抗原安慰出现小淋巴细胞母细胞化和单株增殖过程,并且还缺乏惯例光镜下可见的分化标记,故很难从形状上严格划分淋巴细胞的产生和分化阶段。以往的光镜形状不雅察,将淋巴细胞的产生传统地分为原淋巴细胞、幼淋巴细胞和淋巴细胞三个阶段,与近年免疫学研究成果还没有明白的接洽关系(详见免疫体系)。